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Los investigadores han identificado que una enzima relacionada con las neurotoxinas que se encuentran en el veneno de las serpientes de cascabel podría ser el mecanismo molecular clave responsable de la mortalidad del COVID-19, lo que podría proporcionar un nuevo objetivo terapéutico para reducir la mortalidad de la COVID-19, según publican en el ‘Journal of Clinical Investigation’.
Investigadores de la Universidad de Arizona, en colaboración con la Universidad de Stony Brook y la Facultad de Medicina de la Universidad de Wake Forest, en Estados Unidos, analizaron muestras de sangre de dos cohortes de pacientes con COVID-19 y descubrieron que la circulación de la enzima -la fosfolipasa A2 secretada del grupo IIA, o sPLA2-IIA- puede ser el factor más importante para predecir qué pacientes con COVID-19 grave acaban sucumbiendo al virus.
La sPLA2-IIA, que tiene similitudes con una enzima activa en el veneno de la serpiente de cascabel, se encuentra en bajas concentraciones en individuos sanos y se sabe desde hace tiempo que desempeña un papel crítico en la defensa contra las infecciones bacterianas, destruyendo las membranas celulares microbianas.
Cuando la enzima activada circula en niveles elevados, tiene la capacidad de “destrozar” las membranas de los órganos vitales, señala Floyd (Ski) Chilton, autor principal del artículo y director de la Iniciativa de Nutrición de Precisión y Bienestar de la UArizona, ubicada en la Facultad de Agricultura y Ciencias de la Vida de la universidad.
“Es una curva en forma de campana de resistencia a la enfermedad frente a la tolerancia del huésped –apunta Chilton–. En otras palabras, esta enzima intenta matar el virus, pero en un momento determinado se libera en cantidades tan elevadas que las cosas van en una dirección realmente mala, destruyendo las membranas celulares del paciente y contribuyendo así a la insuficiencia de múltiples órganos y a la muerte“.
Junto con los inhibidores de sPLA2-IIA disponibles y probados clínicamente, “el estudio respalda una nueva diana terapéutica para reducir o incluso prevenir la mortalidad por COVID-19”, afirma Maurizio Del Poeta, coautor del estudio y profesor distinguido de SUNY en el Departamento de Microbiología e Inmunología de la Facultad de Medicina Renaissance de la Universidad de Stony Brook.
“La idea de identificar un posible factor pronóstico en los pacientes con COVID-19 partió del doctor Chilton –recuerda Del Poeta–. Se puso en contacto con nosotros por primera vez el pasado otoño con la idea de analizar lípidos y metabolitos en muestras de sangre de pacientes de COVID-19”.
Del Poeta y su equipo recogieron muestras de plasma almacenadas y se pusieron a trabajar en el análisis de las historias clínicas y en el rastreo de datos clínicos críticos de 127 pacientes hospitalizados en la Universidad de Stony Brook entre enero y julio de 2020. Una segunda cohorte independiente incluyó una mezcla de 154 muestras de pacientes recogidas en Stony Brook y en el Centro Médico de la Universidad Banner de Tucson entre enero y noviembre de 2020.
“Se trata de cohortes pequeñas, hay que reconocerlo, pero fue un esfuerzo heroico conseguirlas y todos los parámetros clínicos asociados de cada paciente en estas circunstancias –explica Chilton–. A diferencia de la mayoría de los estudios que están bien planificados a lo largo de años, esto estaba ocurriendo en tiempo real en la planta de la UCI“.
El equipo de investigación pudo analizar miles de puntos de datos de los pacientes mediante algoritmos de aprendizaje automático. Más allá de los factores de riesgo tradicionales, como la edad, el índice de masa corporal y las enfermedades preexistentes, el equipo también se centró en las enzimas bioquímicas, así como en los niveles de metabolitos lipídicos de los pacientes.
“En este estudio, pudimos identificar patrones de metabolitos que estaban presentes en individuos que sucumbieron a la enfermedad –apunta el autor principal del estudio, Justin Snider, profesor asistente de investigación en el Departamento de Nutrición de la UArizona–. Los metabolitos que salieron a la luz revelaron una disfunción de la energía celular y altos niveles de la enzima sPLA2-IIA. Lo primero era de esperar, pero no lo segundo”.
Utilizando los mismos métodos de aprendizaje automático, los investigadores desarrollaron un árbol de decisión para predecir la mortalidad por COVID-19. La mayoría de los individuos sanos tienen niveles circulantes de la enzima sPLA2-IIA que rondan el medio nanogramo por mililitro. Según el estudio, la COVID-19 fue letal en el 63% de los pacientes que tenían COVID-19 grave y niveles de sPLA2-IIA iguales o superiores a 10 nanogramos por mililitro.
“Muchos de los pacientes que murieron a causa de la COVID-19 tenían algunos de los niveles más altos de esta enzima de los que se tiene constancia”, afirma Chilton, que lleva más de tres décadas estudiando la enzima.
El papel de la enzima sPLA2-IIA ha sido objeto de estudio durante medio siglo y es “posiblemente el miembro más examinado de la familia de las fosfolipasas“, explica Chilton.
Charles McCall, investigador principal de la Universidad Wake Forest en el estudio, se refiere a la enzima como una “trituradora” por su conocida prevalencia en eventos de inflamación grave, como la sepsis bacteriana, así como el shock hemorrágico y cardíaco.
Investigaciones anteriores han demostrado cómo la enzima destruye las membranas celulares microbianas en las infecciones bacterianas, así como su ascendencia genética similar con una enzima clave encontrada en el veneno de serpiente.
La proteína “comparte una alta homología de secuencia con la enzima activa del veneno de serpiente de cascabel y, al igual que el veneno que recorre el cuerpo, tiene la capacidad de unirse a los receptores de las uniones neuromusculares y potencialmente inhabilitar la función de estos músculos”, subraya Chilton.
“Aproximadamente un tercio de las personas desarrollan COVID de larga duración, y muchas de ellas eran personas activas que ahora no pueden caminar 100 metros –prosigue–. La cuestión que estamos investigando ahora es: Si esta enzima sigue siendo relativamente alta y activa, ¿podría ser responsable de parte de los resultados del COVID largo que estamos viendo?”, se pregunta.
